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年2月22日/医麦客新闻eMedClubNews/--在CAR-T疗法Kymriah和Yescarta投放市场之前的几年，两家法国公司，Cellectis和Servier就已合作寻求将基于基因编辑的同种异体CAR-T细胞----一种现成的（off-the-shelf）免疫疗法付诸实践。
2月19日，Cellectis公司和合作伙伴Servier公司修改了他们之前的合作条款，Cellectis扩大了对Servier的全球独家授权，允许开发和商业化所有针对CD19的下一代基于基因编辑的同种异体CAR-T细胞产品，包括ALLO-A；ALLO-A也是一种靶向CD19的通用CAR-T候选产品，其利妥昔单抗识别域已被移除。
Cellectis董事长兼首席执行官AndreChoulika博士说:“与Servier公司的许可协议修正案为我们在靶向CD19的候选产品方面提供了一个有吸引力的经济优势，并丰富了我们的专有目标资产组合，我们与Servier和Allogene采取流线型合作，使靶向CD19的产品有潜力更快地到达患者，同时也为Cellectis提供扩展我们专有产品管道的途径。”
根据新的修正案，Cellectis将获得额外的万美元（(万欧元)预付款，4.1亿美元(3.7亿欧元)的临床和商业里程碑付款以及销售分成。此外，Cellectis将重新获得对5个未公开的同种异体CAR-T细胞靶点的独家控制权，这些T细胞在最初协议中已经涵盖。
六年前Cellectis和Servier首次签署了一项合作协议，共同开发Cellectis公司的主要候选产品UCART19，以及其他5种针对实体肿瘤的候选产品。UCART19是Cellectis在与Servier签订许可协议之前开发的，用于复发/难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)，目前正处于早期临床试验阶段。根据年的协议，Cellectis获得了万美元的预付款，并有资格为这6款可能开发的候选产品各获得至多1.4亿美元。
年，Servier获得UCART19的全球独家权利，进一步开发和商业化。同时，Pfizer与Servier达成了一项全球独家授权及合作协议。根据合同，Pfizer和Servier将合作开展UCART19的临床开发项目，分摊开发成本。Pfizer将负责UCART19在美国的潜在商业化，Servier负责全球其他国家和地区的市场。
年4月，Kite的创始人、首席执行官ArieBelldegrun携手原Kite研发执行副总裁兼首席医学官DavidChang博士宣布成立AllogeneTherapeutics公司，致力于打造同种异体的“通用型”CAR-T疗法，A轮融资3亿美元，势如破竹；同年9月，再次完成1.2亿美元的私人融资；年10月，Allogene便成功登陆纳斯达克IPO3.24亿美元上市。
在该公司成立之初，便同时与辉瑞(Pfizer)、Cellectis以及Servier多家知名生物医药公司达成合作，接手推进辉瑞的CAR-T和UCART产品线，包括此前授权自Cellectis和Servier的16个临床前CAR-T项目以及授权自Servier的UCART-19项目。根据协议，Allogene将接手负责UCART-19美国市场的开发和商业化，Servier仍负责全球其他国家和地区的市场。其中辉瑞公司持有Allogene公司25％的股份，允许Allogene获得一系列治疗方案，包括基因编辑技术。
▲产品管线(图片来源AllogeneTherapeutics)
目前在AllogeneTherapeutics的产品管线中，基于Cellectis独家授权进行临床开发的还有ALLO-、ALLO-A、ALLO-。
年1月28日，FDA批准AllogeneTherapeutics在研ALLO-（靶向CD19）治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的IND申请。在年上半年已经启动ALLO-的1/2期研究（ALPHA）以评估ALLO-和其专有的抗CD52单克隆抗体ALLO-在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中的安全性和耐受性。该公司在第二季度报告中表示，正通过临床前研发，推进计划中的第二代ALLO-（已经删除“安全开关”），预计将在第二阶段注册研究开始前推出。
年6月，FDA批准ALLO-用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者的IND申请。UNIVERSAL研究的第一阶段部分包括ALLO-，作为淋巴细胞清除方案的一部分，预计将在年下半年开始。
ALLO-是一款靶向BCMA的AlloCART疗法，是治疗多发性骨髓瘤和其他BCMA阳性癌症的潜在疗法。它利用Cellectis的TALEN基因编辑技术特异性破坏T细胞受体α链和CD52基因座，修饰过的细胞具有较低的TCR介导的移植物抗宿主病风险和对CD52抗体alemtuzumab（清除淋巴细胞）的抗性。
基于TALEN基因编辑技术的通用CAR-T技术平台
Cellectis公司开发了基于TALEN基因编辑技术的同种异体CAR-T技术平台，用于治疗急性淋巴性白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、以及母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)。公司基于该平台的通用CAR-T(UCART)产品一直处于该领域全球临床进展的领先水平，已有6款同种异体CAR-T细胞疗法获批临床（其中包括合作项目），其在研项目主要包括四个靶点，分别为CD19、CD、CD22以及CS1。
▲基于TALEN开发的同种异体CAR-T平台(图片来源Cellectis)UCARTCS1于年1月25日，离提交IND申请仅1个月内获得了FDA的批准，是第一个进入临床研究的针对多发性骨髓瘤（MM）的通用CAR-T候选产品。10月29日，UCARTCS1治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）的1期临床试验（MELANI-01）完成首例患者给药。年1月15日，靶向CD的UCART在复发/难治性急性髓细胞性白血病（AML）中的1期试验完成了首例患者给药。新的“smart”CAR-T年11月13日，Cellectis在NatureCommunications上发表了一项概念验证研究，详细描述了如何“重新利用内源性免疫通路来定制和控制CAR-T细胞功能”。
该项研究中，公司的研究人员通过使用其专有的TALEN?技术与重组腺相关病毒6(AAV6)把CAR和IL-12P70分别地插入TCR(TRACCAR)和IL2Rα或PDCD1基因座。重新利用T细胞活化途径的三个主要参与者TCRα、CD25和PD1基因，从而使得CAR-T细胞能够通过以肿瘤和时间依赖性方式微量分泌促炎细胞因子白介素12(IL-12)重塑肿瘤微环境。研究中，与4只未经治疗的小鼠相比，细胞疗法显著提高了7只淋巴瘤小鼠的存活率。
Cellectis又出新成果，经TALEN基因编辑的CAR-T微分泌IL-12，重塑肿瘤微环境｜医麦黑科技
国内外通用CAR-T研发进展标准CAR-T疗法是从癌症患者身上提取血液，分离T细胞，对其进行专门的基因改造，然后注入患者体内。这是有效的，但耗时，昂贵，并由于病人的T细胞可能受到损害，其效力会发生变化。同种异体，又被称为“现成的”（off-the-shelf）或通用的，是从健康的捐赠者那里收集T细胞，经过工程化设计表达CAR，以识别和摧毁癌细胞，并限制病人自身免疫反应。然后它们便可以使用，且不需要为每个病人量身定做。通用CART细胞疗法的使用可能提供简化工程细胞制造，甚至可能允许创建“现成的”产品，促进更快速和更便宜的治疗。通用CAR-T已经成为该领域的大趋势，具有明显的优势，国内外多家企业对其进行了布局。但同时通用CAR-T也有较高的技术壁垒，对安全性的要求更高，国外已经出现了一批极具临床应用潜力的候选产品，国内当前CAR-T细胞疗法蓬勃发展，极大地推动力通用CAR-T的发展，涌现出了为数不多的通用CAR-T玩家，它们有的专注于此，有的则自体、同种异体疗法两不误。国内布局通用CAR-T的药企一览丨医麦客盘点
国外部分Celyad
Celyad是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发专门的CAR-T细胞疗法，手握两大通用CAR-T平台：非基因编辑的同种异体NKR-T平台和来自合作伙伴HorizonDiscovery的优化shRNASMARTvector技术。年7月，Celyad宣布FDA已接受该公司的CYAD-的研究性新药(IND)申请，值得注意的是，这是全球第一个非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目。CYAD-作为Celyad的第一个同种异体CAR-T细胞产品，其编码自体CYAD-01CAR（NKG2D受体）和新型肽，TIM（TCR抑制分子），一种TCR信号传导的抑制剂。TCR信号传导负责移植物抗宿主病（GvHD），因此篡改或消除其信号可以减少或消除GvHD。在CYAD-中，TIM肽与CAR构建体一起编码，允许通过单个转导步骤产生同种异体T细胞。Celyad还计划利用shRNASMARTvector平台开发三种颠覆性的、一流的非基因编辑异体CAR-T候选基因，包括：CYAD-：针对CAR-T治疗多发性骨髓瘤的b细胞成熟抗原(BCMA)，有望于年年中进入临床。
CYAD-：CD19靶向CAR-T治疗b细胞恶性肿瘤，有望于年底进入临床。
CYAD-：双特异性CAR-T靶向NKG2D和一种未公开的膜蛋白，预计年初进入临床。
年9月13日，Celyad还与一家为开发和商业化细胞和基因疗法的公司提供解决方案的组织BeTheMatchBioTherapies?宣布达成合作，推进Celyad的非基因编辑同种异体CAR-T疗法的开发和制造。另外，Celyad最近还发表了有史以来首例针对结直肠癌患者的CAR-T细胞疗法的临床结果。结果显示，到目前为止，在接受CelyadCAR-T细胞治疗的12名患者中，有6名肿瘤缩小。该疗法也没有显示出导致移植物抗宿主病的证据。AtaraBiotherapeutics
今年5月，诺华的第一个CAR-T药物Kymriah的负责人PascalTouchon转战通用CAR-T领域，新东家便是AtaraBiotherapeutics。相比较于传统的CAR-T细胞疗法，Atara独创的“off-the-shelf”T细胞免疫疗法是利用健康人群的PBMCs(人外周血单个核细胞)，经基因改造技术，变为具有精确靶向、适用各类人群的通用型的“off-the-shelf”细胞毒性T细胞。具有无需个体化制备、扩增快速、安全性和有效性更好的优势。▲图片来源：Atara
